5 / 27
Cornelia de Lange syndroom
Er zijn tot nu toe 6 genen bekend die CdLS kunnen veroorzaken:
Er is enige genotype-fenotype correlatie:
-- Patiënten met een SMC1A- of SMC3-mutatie vertonen
over het algemeen een milder fenotype.
-- Over het algemeen is er een ernstiger fenotype bij
patiënten met mutaties van het NIBPL-gen. Bij 15-20%
van de mensen die een NIPBL-mutatie hebben, blijkt deze
niet aantoonbaar te zijn in bloed, maar alleen in weefsels
(‘moza
ї
cisme’). Mensen met een dergelijk moza
ї
cisme zijn
op dezelfde wijze aangedaan als mensen die de mutatie
wel in alle celtypes van het lichaam hebben.
·
·
Penetrantie
-- Er zijn geen personen met NIPBL-mutaties bekend die niet
het CdLS hebben. De penetrantie bij de NIPBL-mutatie lijkt
dus 100%.
-- Ook bij de SMC1A-mutatie lijkt de penetrantie heel hoog
te zijn.
-- Binnen de groep mensen met een SMC1A-mutatie, heeft
een aantal ernstige epilepsie en een ontwikkelings-
achterstand zonder de uiterlijke kenmerken van CdLS.
Het beeld lijkt op het Rett syndroom.
-- Binnen de groep mensen met een ANKRD11-mutatie heeft
een groot aantal het Kabuki syndroom, dat behalve de
ontwikkelingsachterstand nauwelijks lijkt op het CdLS.
Het is nog onbekend hoe verschillende veranderingen in
hetzelfde gen zulke uiteenlopende consequenties kunnen
hebben.
·
·
Overerving
CdLS in klassieke vorm erft meestal autosomaal
dominant over, soms X-gebonden. In veruit de meeste
gevallen blijkt de verandering in het genetisch materiaal
niet eerder in de familie voor te komen, maar betreft het de
novo mutaties. De kans op herhaling binnen een gezin is erg
laag, namelijk ± 0,6%. Als ouders geen klinische kenmerken
vertonen, is de kans op dragerschap voor broers en zussen
zeer klein. Alleen bij de zeer zeldzame X-gebonden vorm,
die vrijwel alleen voorkomt bij de milde vorm van het
CdLS, kan deze kans duidelijk hoger liggen.
10
Bij kinderen
met somatisch mozaïcisme (geen mutatie aantoonbaar
in lymfocyten, wel in wangslijmvliescellen) is de kans op
herhaling voor de ouders en broers en zussen niet verhoogd.
Het komt voor dat er meerdere aangedane kinderen binnen
één gezin zijn. Daarommoet ook rekening gehouden
worden met de mogelijkheid van kiemcelmozaïcisme bij
één van de gezonde ouders. Daarbij is de mutatie aanwezig
in zaadcellen of eicellen en eventueel in een deel van de
bloedcellen van één van de ouders van het kind met CdLS.
Deze ouder kan milde tekenen van het CdLS hebben.
(Differentiaal )diagnose, beloop en prognose
·
·
De diagnose
CdLS wordt op het klinisch beeld gesteld. De
meeste kenmerken kunnen meteen na de geboorte herkend
worden. Bij sommige kinderen met een milde vormworden
de kenmerken pas duidelijker tijdens het opgroeien.
3
Als een
kinderarts de diagnose CdLS overweegt, zal hij de ouders
naar de klinisch geneticus verwijzen en zal onder andere
DNA-onderzoek worden gedaan.
Diagnostische criteria zijn:
-- bijzondere gelaatskenmerken (
˃
95%);
-- (intra-uteriene) groeiretardatie (
˃
95%);
-- ontwikkelingsachterstand (
˃
95%);
-- ledemaatafwijkingen (
˃
95%);
-- hirsutisme (
˃
80%).
·
·
Prenatale diagnose
Soms is er bij de prenatale
echo al vermoeden van CdLS. Met een nauwkeurige
zwangerschapsecho kan het CdLS al prenataal worden
overwogen bij een trage intra-uteriene groei, afwijkingen
aan de ledematen, afwijkingen aan het gelaat (kleine
3
NIPBL op chromosoom 5p13.2
SMC3 op chromosoom 10q25
SMC1A op chromosoom xp11.2
HDAC8 op chromosoom xq13.1
RAD21 op chromosoom 8q24.11
ANKRD11 op chromosoom16q24.3
70-75%
˂
1%
5%
˂
1%
˂
1%
frequentie nog niet bekend
autosomaal dominant
autosomaal dominant
X-gebonden
X-gebonden
autosomaal dominant
autosomaal dominant
Genmutatie
Frequentie
Overerving