Background Image
Previous Page  19 / 106 Next Page
Information
Show Menu
Previous Page 19 / 106 Next Page
Page Background

19

2.3.1 Genetica van NF2

Op genetisch-moleculair niveau wordt onderscheid gemaakt tussen het constitutioneel NF2 en mozaïek

vorm van NF2. Bij constitutionele vorm bevatten alle lichaamscellen en de kiemcellen het gemuteerde NF2-

gen. De aandoening presenteert zich in klassieke vorm (zi

e 2.4 Vormen van NF2 )

. Mozaïcisme betekent dat

niet alle cellen van het individu het gemuteerde gen bevatten, maar alléén een gedeelte van de cellen.

Mozaïcisme ontstaat na de bevruchting en kan optreden in verschillende stadia van de embryonale

ontwikkeling. Mutatie in een vroeg stadium, vóór de weefseldifferentiatie, resulteert in mozaïcisme, waarbij

veel cellen aangedaan zijn. De aandoening presenteert zich dan ook in klassieke vorm (zie

2.4 Vormen van NF2 )

. Mutatie in een laat stadium, na de weefseldifferentiatie, resulteert in mozaïcisme, waarbij de

aangedane cellen zich beperken tot één lichaamsdeel of orgaan [21] en uit NF2 zich meestal als segmentale

NF2 (zi

e 2.4 Vormen van NF2 )

. Ongeveer 30% van de bilaterale brughoektumoren met een de novo mutatie

heeft mozaïcisme. Bij de unilaterale brughoektumor is dat 60% procent [22].

2.3.2 Genotype-fenotype relaties

Met de komst van geavanceerde moleculaire technieken worden steeds meer studies gedaan naar

genotype-fenotype relaties. Precieze mutatietypes/genetische varianten kunnen op deze wijze verbonden

worden met de frequentie van voorkomen van diverse kenmerken, de ernst en het verloop van NF2 [23].

Gesteld kan worden dat de zogenaamde ‘’missense’’ mutaties en ‘’deleties’’ gepaard gaan met een milder

NF2-fenotype, terwijl ‘’nonsense’’ en ‘’frameshift’’ mutaties gepaard gaan met een ernstiger NF2-fenotype

[24][25]. In deze laatste groep komen meningeomen, ruggenmergtumoren, vestibulaire schwannomen en

zenuwtumoren elders dan op de 8

e

zenuw vaker en/of op jongere leeftijd voor dan bij ander type mutaties.

Met betrekking tot symptomen, komen o.a. gehoorachteruitgang, duizeligheid, paresthesie en hoofdpijn op

jongere leeftijd voor [23]. Splice-site mutaties worden in het algemeen geassocieerd met een variabel NF2-

fenotype [26].

2.3.3 Testen van de genetische afwijkingen bij NF2

Genetische varianten in het NF2-gen kunnen aangetoond worden door middel van een gecombineerd

gebruik van sequentie-analyse van de coderende exonen (‘’direct gene sequencing’’) en MLPA (Multiplex

Ligation-dependent Probe Amplification) analyse. Deze gecombineerde methode heeft een sensitiviteit van

91-95% [27]. Het weten van de specifieke mutatie is noodzakelijk voor preïmplantatie genetische diagnostiek

(PGD) en kan gebruikt worden voor prenatale diagnostiek en/of presymptomatische klinische screening van

(nog) gezonde familieleden. DNA voor de mutatieanalyse van het NF2-gen wordt doorgaans verkregen uit

bloedcellen.

In een aantal gevallen bestaat er mozaïek-NF2 (zi

e 2.3.1 Genetica van NF2 )

. Bij deze vorm van NF2 is de

eigenlijke mutatie niet aantoonbaar is in DNA geïsoleerd uit bloed. Aanvullend onderzoek op tumormateriaal

is dan noodzakelijk. Deze aanpak is qua logistiek lastiger, er dient bij voorkeur vers ingevroren

tumormateriaal aanwezig te zijn en de sensitiviteit ligt met 80-85% lager [28]. Bij een patiënt met meerdere

schwannomen maar geen vestibulair schwannomen bestaat er een differentiaaldiagnose met

schwannomatose i.p.v. NF2. De kiembaanmutatie is dan te vinden in het SMARCB1-gen [29]. Recent werden

mutaties in LZTR1- -gen als predispositie voor het ontwikkelen van schwannomen gepubliceerd [30].