19 / 106
19
2.3.1 Genetica van NF2
Op genetisch-moleculair niveau wordt onderscheid gemaakt tussen het constitutioneel NF2 en mozaïek
vorm van NF2. Bij constitutionele vorm bevatten alle lichaamscellen en de kiemcellen het gemuteerde NF2-
gen. De aandoening presenteert zich in klassieke vorm (zi
e 2.4 Vormen van NF2 ). Mozaïcisme betekent dat
niet alle cellen van het individu het gemuteerde gen bevatten, maar alléén een gedeelte van de cellen.
Mozaïcisme ontstaat na de bevruchting en kan optreden in verschillende stadia van de embryonale
ontwikkeling. Mutatie in een vroeg stadium, vóór de weefseldifferentiatie, resulteert in mozaïcisme, waarbij
veel cellen aangedaan zijn. De aandoening presenteert zich dan ook in klassieke vorm (zie
2.4 Vormen van NF2 ). Mutatie in een laat stadium, na de weefseldifferentiatie, resulteert in mozaïcisme, waarbij de
aangedane cellen zich beperken tot één lichaamsdeel of orgaan [21] en uit NF2 zich meestal als segmentale
NF2 (zi
e 2.4 Vormen van NF2 ). Ongeveer 30% van de bilaterale brughoektumoren met een de novo mutatie
heeft mozaïcisme. Bij de unilaterale brughoektumor is dat 60% procent [22].
2.3.2 Genotype-fenotype relaties
Met de komst van geavanceerde moleculaire technieken worden steeds meer studies gedaan naar
genotype-fenotype relaties. Precieze mutatietypes/genetische varianten kunnen op deze wijze verbonden
worden met de frequentie van voorkomen van diverse kenmerken, de ernst en het verloop van NF2 [23].
Gesteld kan worden dat de zogenaamde ‘’missense’’ mutaties en ‘’deleties’’ gepaard gaan met een milder
NF2-fenotype, terwijl ‘’nonsense’’ en ‘’frameshift’’ mutaties gepaard gaan met een ernstiger NF2-fenotype
[24][25]. In deze laatste groep komen meningeomen, ruggenmergtumoren, vestibulaire schwannomen en
zenuwtumoren elders dan op de 8
e
zenuw vaker en/of op jongere leeftijd voor dan bij ander type mutaties.
Met betrekking tot symptomen, komen o.a. gehoorachteruitgang, duizeligheid, paresthesie en hoofdpijn op
jongere leeftijd voor [23]. Splice-site mutaties worden in het algemeen geassocieerd met een variabel NF2-
fenotype [26].
2.3.3 Testen van de genetische afwijkingen bij NF2
Genetische varianten in het NF2-gen kunnen aangetoond worden door middel van een gecombineerd
gebruik van sequentie-analyse van de coderende exonen (‘’direct gene sequencing’’) en MLPA (Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification) analyse. Deze gecombineerde methode heeft een sensitiviteit van
91-95% [27]. Het weten van de specifieke mutatie is noodzakelijk voor preïmplantatie genetische diagnostiek
(PGD) en kan gebruikt worden voor prenatale diagnostiek en/of presymptomatische klinische screening van
(nog) gezonde familieleden. DNA voor de mutatieanalyse van het NF2-gen wordt doorgaans verkregen uit
bloedcellen.
In een aantal gevallen bestaat er mozaïek-NF2 (zi
e 2.3.1 Genetica van NF2 ). Bij deze vorm van NF2 is de
eigenlijke mutatie niet aantoonbaar is in DNA geïsoleerd uit bloed. Aanvullend onderzoek op tumormateriaal
is dan noodzakelijk. Deze aanpak is qua logistiek lastiger, er dient bij voorkeur vers ingevroren
tumormateriaal aanwezig te zijn en de sensitiviteit ligt met 80-85% lager [28]. Bij een patiënt met meerdere
schwannomen maar geen vestibulair schwannomen bestaat er een differentiaaldiagnose met
schwannomatose i.p.v. NF2. De kiembaanmutatie is dan te vinden in het SMARCB1-gen [29]. Recent werden
mutaties in LZTR1- -gen als predispositie voor het ontwikkelen van schwannomen gepubliceerd [30].