19 / 113
19
lichaamsdeel of orgaan [28] en uit NF1 zich meestal als segmentale NF1 (zi
e 2.4.2 Segmentale NF1 ).
Kiembaan mozaïcisme, waarbij alléén een gedeelte van zaad of eicellen het gemuteerde gen bevatten komt
zelden voor bij NF1 [29][30]. Het fenotype bij mozaïcisme zal mede afhangen van de combinatie van het
aangedane cellijntype, het tijdstip van mutatie in embryogenese en het mutatietype (zie oo
k 2.3.2 Genotype-fenotype relaties )[31]. In het algemeen is mozaïcisme geassocieerd met een milder fenotype. Als
er ernstige complicaties optreden (zoals een plexiform neurofibroom) zijn risico’s (zoals maligne perifere
nerve sheath tumoren (MPNST) echter identiek aan mensen die constitutioneel NF1 hebben.
2.3.2 Genotype-fenotype relaties
Met de komst van geavanceerde moleculaire technieken worden steeds meer studies gedaan naar
genotype-fenotype relaties. Precieze mutatietypes zijn op deze wijze verbonden met de frequentie van
voorkomen van diverse NF1 kenmerken [22]. Tot nu zijn er twee mutatietypen geïdentificeerd waarvan met
zekerheid gesteld kan worden dat ze verband houden met diverse kenmerken van NF1.
Microdeleties
Bij microdeleties van het NF1 gen ontbreekt het gehele of een groot deel van het gen. Microdeleties zijn
geassocieerd met ernstiger NF1 fenotype
6
: meer tumorlast, gezichtsdysmorfieën, leerproblemen en mentale
retardatie [32][14][33][34]. Bij ongeveer 5% van de personen met NF1 komt een microdeletie voor [35].
Binnen microdeleties worden diverse type deleties onderscheiden: type-1, type-2, type-3 en de zogenaamde
atypische microdeleties. Type-1 microdeletie komt bij ongeveer 80% van de NF1 microdeleties voor en dat
zijn meestal de novo mutaties [36]. Microdeletie type-2 komt minder vaak voor dan type-1 (10-20% van alle
microdeleties is type-2) en is vaker geassocieerd met segmentale NF1 dan type-1. Microdeletie type-3 komt
zelden voor, bij ongeveer 1-4% van alle microdeleties. Verder zijn er de atypische microdeleties, die 8-10%
van alle microdeleties representeren [37]. Een microdeletie wordt geassocieerd met een NF1 subtype, het
NF1 microdeletie-syndroom (zie oo
k 2.4.3 NF1 microdeletie syndroom ).
Exon 17 3-bp inframe deletie
Het tweede type mutatie, die geassocieerd is met een bepaalde NF1 fenotype (café-au-lait-alléén, zi
e 2.4.5 Café-au-lait (CAL) alléén fenotype )is de 3-bp inframe deletie in exon 17 van het NF1 gen. Dit type mutatie is
geassocieerd met een milder fenotype
7
en o.a. de afwezigheid van cutane en plexiforme neurofibromen
[38].
2.3.3 Testen van de genetische afwijkingen bij NF1
Genetische varianten in het NF1 gen kunnen aangetoond worden door middel van een gecombineerd
gebruik van sequentieanalyse van de coderende exonen (“direct gene sequencing”) en MLPA (Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification) analyse. Deze gecombineerde methode heeft een sensitiviteit van
ongeveer 80% uitgaande van DNA verkregen uit bloedcellen [39]. Een hogere sensitiviteit is mogelijk maar
6
Zie 2.7 voor meer informatie over de typering van de aandoening in ernstig vs. mild.
7
Idem als 6.